Les lymphocytes CD8+ n’ont pas d’impact sur l’établissement du réservoir SIV sous TAR

Nature Microbiology volume 8, pages 299-308 (2023)Citer cet article

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La persistance du réservoir latent du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les personnes infectées reste un problème malgré un traitement antirétroviral (TAR) totalement suppressif. Bien que la formation du réservoir commence au cours d’une infection aiguë, les mécanismes responsables de son établissement restent flous. Les lymphocytes T CD8+ sont importants lors du contrôle initial de la réplication virale. Ici, nous avons examiné l'effet des lymphocytes T CD8+ sur la formation du réservoir latent chez les macaques infectés par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) en effectuant une déplétion expérimentale en CD8+ soit avant l'infection, soit avant le début du TAR (c'est-à-dire 14 jours après l'infection). Nous avons constaté que la déplétion en CD8+ entraînait un déclin plus lent de la virémie, ce qui indique que les lymphocytes CD8+ réduisent la durée de vie moyenne des cellules infectées de manière productive au cours d'une infection aiguë et d'un TAR précoce, probablement par l'activité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques du SIV. Cependant, la déplétion en CD8+ n’a pas modifié la fréquence des lymphocytes T CD4+ infectés dans le sang ou les ganglions lymphatiques, telle que mesurée par le test d’ADN viral associé aux cellules totales ou par le test d’ADN de provirus intact. De plus, la taille du réservoir persistant est restée la même lors de la mesure de la cinétique du rebond du virus après l’interruption du TAR. Ces données indiquent qu'au début de l'infection par le SIV, le réservoir viral qui persiste sous TAR est établi en grande partie indépendamment du contrôle des CTL.

L'obstacle majeur à la guérison du VIH est une population de cellules infectées de manière latente hébergeant un virus intégré compétent pour la réplication (c'est-à-dire un « réservoir viral ») qui persiste indéfiniment chez les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) traitées par thérapie antirétrovirale (ART)1, 2,3. Les mécanismes responsables de l'établissement et du maintien du réservoir restent incomplètement compris à la fois dans l'infection par le VIH de l'homme et dans l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) des macaques rhésus (Macaca mulatta, RM), qui représente le modèle de primate non humain le plus utilisé pour le VIH. infection et SIDA4.

De nombreuses sources de données indiquent que l’activité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) médiés par les lymphocytes T CD8+ joue un rôle important dans le contrôle de la réplication du virus au cours d’une infection aiguë par le VIH/VIS5. Premièrement, le déclin post-pic de la virémie se produit après l’émergence de cellules T CD8+ spécifiques du virus, ce qui suggère que ces cellules sont impliquées dans le contrôle initial de la réplication virale6,7. Deuxièmement, les mutants viraux capables d’échapper à la réponse des lymphocytes T CD8+ se fixent rapidement dans la population virale, démontrant ainsi une forte pression évolutive imposée sur le virus par les lymphocytes T CD8+8,9,10,11. Troisièmement, la déplétion des lymphocytes T CD8+ au cours d’une infection aiguë par le SIV entraîne l’abrogation du déclin post-pic de la virémie12,13. Il convient de noter que des études récentes suggèrent également que les lymphocytes T CD8+ inhibent la production de virus par des mécanismes non cytolytiques qui suppriment la transcription du VIH/VIS14,15, conduisant ainsi à un nouveau paradigme selon lequel les lymphocytes T CD8+ contrôlent la virémie à la fois par des CTL « canoniques » et des -suppression cytolytique de la production virale5.

Dans cette étude, nous avons utilisé le système expérimental in vivo précédemment validé de déplétion des lymphocytes CD8+ médiée par des anticorps16,17 pour étudier les mécanismes responsables de l'établissement du réservoir de virus dans les RM infectés par le SIV et traités par ART. Le résultat clé de cette étude est que les lymphocytes CD8+ n’ont pas d’impact sur l’établissement du réservoir SIV sous TAR.

Dans la présente étude, 21 RM adultes d'origine indienne (tableau de données étendu 1) ont été infectés par voie intraveineuse (iv) avec 10 000 UI de SIVmac239M à code-barres contenant environ 10 000 clonotypes dans des proportions à peu près égales18, et un régime TAR standard (Ténofovir/TDF, Emtricitabine /FTC, Dolutegravir/DTG) a été débuté 14 jours après l'infection (pi). Les RM ont été divisés en trois groupes (Fig. 1a) : (1) 8 animaux ont reçu une dose unique de 50 mg kg−1 de l'anticorps anti-CD8α, MT807R1, 1 jour avant l'infection par le SIV (Groupe 1 : Pré- infection, déplétion des CD8+) ; (2) 8 animaux ont reçu MT807R1 1 jour avant le début du TAR (Groupe 2 : déplétion en CD8+ avant le TAR) ; et (3) 5 animaux ont servi de témoins (Groupe-3). Tous les RM ont été traités par TAR pendant 50 semaines, puis ont subi une interruption du traitement analytique (ATI), après quoi ils ont été surveillés pendant 12 semaines avant l'autopsie.