L'aldométanib, un inhibiteur de l'aldolase, imite la privation de glucose pour activer l'AMPK lysosomale

Nature Metabolism volume 4, pages 1369-1401 (2022)Citer cet article

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L'activité de la protéine kinase activée par la 5′-adénosine monophosphate (AMPK) est inversement corrélée à la disponibilité cellulaire du glucose. Lorsque les niveaux de glucose sont faibles, l'enzyme glycolytique aldolase n'est pas liée au fructose-1,6-bisphosphate (FBP) mais, à la place, signale l'activation de l'AMPK lysosomale. Ici, nous montrons que le blocage de la liaison du FBP à l’aldolase avec la petite molécule aldométanib active sélectivement le pool lysosomal de l’AMPK et a des effets métaboliques bénéfiques chez les rongeurs. Nous identifions l'aldométanib dans un criblage des inhibiteurs de l'aldolase et montrons qu'il empêche la FBP de se lier à l'aldolase associée à la v-ATPase et active l'AMPK lysosomale, imitant ainsi un état cellulaire de manque de glucose. Chez la souris mâle, l’aldométanib provoque un effet hypoglycémiant indépendant de l’insuline, sans provoquer d’hypoglycémie. L'aldométanib soulage également la stéatose hépatique et la stéatohépatite non alcoolique chez les rongeurs mâles obèses. De plus, l’aldométanib prolonge la durée de vie et la durée de vie chez Caenorhabditis elegans et chez les souris. Pris ensemble, l'aldométanib imite et adopte la voie d'activation lysosomale de l'AMPK associée à la privation de glucose pour exercer des rôles physiologiques et pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour les troubles métaboliques chez l'homme.

L'AMPK est un contrôleur essentiel de l'homéostasie métabolique1,2,3. Il comprend un complexe hétérotrimérique d'une sous-unité α catalytique et de sous-unités β et γ régulatrices, parmi lesquelles la sous-unité γ fournit des sites de liaison pour les nucléotides régulateurs de l'adénine AMP, ADP et ATP, dont l'occupation dépend de l'AMP cellulaire:ATP et Rapports ADP:ATP4,5,6,7,8. En fonction des niveaux de glucose cellulaire ainsi que des états énergétiques, l'AMPK est régulée de manière spatio-temporelle hiérarchique9,10,11,12. Lorsque les niveaux de glucose et donc de FBP diminuent, mais avant que l'énergie cellulaire ne soit limitée, l'AMPK localisée dans les lysosomas est activée via l'axe d'activation lysosomal . Dans cet axe, le manque de FBP est directement détecté par l'aldolase vacuolaire associée à la pompe à protons lysosomale H + -ATPase (v-ATPase), qui à son tour bloque la sous-famille du potentiel de récepteur transitoire V (TRPV) des canaux calciques localisés dans le réticulum endoplasmique (ER). , convertissant un faible signal de glucose cellulaire en un faible signal de calcium au contact ER-lysosome14,15. TRPV interagit ensuite avec la v-ATPase, provoquant une reconfiguration du complexe aldolase – v-ATPase, entraînant une inhibition de la v-ATPase15. Ainsi, AXIN utilise la v-ATPase et son Ragulator associé (comprenant cinq sous-unités LAMTOR, LAMTOR1–5) comme sites d'accueil pour attacher la kinase B1 du foie (LKB1), une kinase en amont de l'AMPK . Cela conduit à la phosphorylation de l'AMPK au niveau de Thr172 et à son activation. Il est important de noter que l’activation de l’AMPK lysosomale se produit in vivo dans diverses conditions physiologiques telles que la famine et la restriction calorique14,17. Une fois que les niveaux d'énergie cellulaire sont faibles, l'augmentation de l'AMP provoque des modifications allostériques de l'AMPK, ce qui lui permet de former un complexe avec l'AXIN lié à LKB1 dans le cytosol indépendamment de la voie des lysosomes, conduisant à l'activation du pool cytosolique de l'AMPK en plus du bassin lysosomal9,16. En cas de stress sévère dû à des conditions telles qu'une famine extrême et une ischémie, l'AMPK mitochondriale est également activée, de manière indépendante de l'AXIN9,18,19. Une fois activé, l’AMPK phosphoryle directement plusieurs cibles pour inhiber l’anabolisme et stimuler le catabolisme, minimisant ainsi la consommation d’ATP et stimulant la production d’ATP pour maintenir l’homéostasie énergétique1,3. Par exemple, les acétyl-CoA carboxylases (ACC1 et ACC2) sont des substrats de l'AMPK pour l'inhibition de la synthèse des acides gras et la promotion de l'oxydation des acides gras sous un stress glucose/énergie20. L'AMPK phosphoryle également la protéine de liaison aux éléments régulateurs du stérol (SREBP) -1c du facteur de transcription pour supprimer la synthèse des acides gras au niveau transcriptionnel21. De plus, l'activité de l'AMPK contribue également à l'inhibition de la cible du complexe rapamycine 1 (TORC1) et donc à la synthèse des protéines en phosphorylant le complexe de la sclérose tubéreuse de Bourneville et la sous-unité Raptor de TORC1 dans des conditions de manque de glucose . En plus de bloquer les processus anabolisants, l'AMPK phosphoryle des substrats tels que le membre 1 de la famille du domaine TBC1 (TBC1D1) pour favoriser l'absorption du glucose dans les muscles squelettiques24,25 afin d'augmenter la glycolyse26. De plus, l'AMPK favorise l'autophagie, soit en phosphorylant directement l'autophagie de type unc-51, activant la kinase 1 et Beclin-1, soit en inhibant le complexe TORC1 . L'AMPK exerce également un rôle essentiel dans la promotion de la biogenèse mitochondriale en augmentant les niveaux cellulaires de NAD+ pour activer les sirtuines, favorisant ainsi la phosphorylation oxydative et maximisant l'efficacité de la production d'ATP . Les rôles de l'AMPK dans l'inhibition de TORC1, l'initiation de l'autophagie, l'élévation du NAD+ et l'activation des sirtuines ont tous été impliqués dans la longévité32. Ces actions pléiotropes suggèrent que l'AMPK est une cible thérapeutique potentielle pour traiter les troubles métaboliques tels que le diabète et la stéatose hépatique33,34,35.